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发布时间:2021-11-29 04:56:30人气: 296
我国目前执行的GMP规范,是由WHO制定的适用于发展的GMP规范,偏重对生产硬件比如生产设备的要求,标准比较低。而美国、欧洲和日本等执行的GMP(即cGMP),也叫动态药品生产管理规范,它的在生产软件方面,比如规范操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件等。
从美国现行的GMP认证规范与我国的GMP认证规范的目录比较,就能看出两者的区别和要求侧的不同:
从目录的比较可以看出,对药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员,美国GMP要比中国GMP简单,章节少。但对这三个要素的内在要求上差别却很大,我国GMP对硬件要求多,美国GMP对软件和人员的要求多。这是因为,药品的生产质量根本上来说取决于操作者的操作,因此,人员在美国GMP管理中的角色比厂房设备重要。
通读中国和美国的GMP具体内容,可以发现一个有趣的现象:在中国GMP里,对人员的任职资格(学历水平)做了详细规定,但是对任职人员的职责却很少约束;而在美国的GMP里,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致,这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。
从中美GMP比较可以发现的另一个不同点是,样品的收集和检验,特别是检验。中国GMP只规定必要的检验程序,而在美国的GMP里,对所有的检验步骤和方法都规定得非常详尽,限度地避免了药品在各个阶段,特别是在原料药阶段的混淆和污染,从源头上为提高药品质量提供保障。从根本上讲,cGMP就是侧重在生产软件上进行高标准的要求。因此,与其说实施cGMP是提高生产管理水平,倒不如说是改变生产管理观念准确。
我国现行的GMP要求还处于“初级阶段”,还仅是从形式上要求。而中国企业要让自己的产品打入市场,就从生产管理上与接轨,才能获得市场的认可。尽管我国政府还没有强制要求制药企业实施cGMP,但这并不说明中国不存在实施cGMP的迫切性。相反,按cGMP规范管理整个生产过程是迈向化必不可少的前提。可喜的是,目前在国内,有前瞻性发展策略眼光的制药企业已经意识到这 一规范的长远意义,并为之付诸了实践。加拿大自1975年写入该国法规草案至今已有近30年的历史,是早实行GMP的之一。
cGMP核心:通行的cGMP,目前无论是美国还是欧洲,生产现场的cGMP符合性检查所遵循的是协调会议(ICH)所制定的原料药统一cGMP规范,又称ICH Q7A。该规范起源于1997年9月瑞士日内瓦原料药协调会议(ICH for API)。1998年3月,由美国FDA牵头,起草了统一的“原料药cGMP”即ICH Q7A。1999年秋,欧盟和美国达成了原料药的cGMP互认协议,双方同意协议生效后,在原料药的贸易过程中,相互承认对方的cGMP认证结果。对于原料药企业来说,cGMP规范实际上就是ICH Q7A的具体内容。
所谓动态药品生产管理规范,就是强调现场管理(Current),我们在进行cGMP培训时,发现不少企业的质量部门的负责人对cGMP的理解很幼稚。我们把cGMP现场工人培训内容演示之后就听到有人说:就这么简单还需要培训?没错,表面上看,cGMP的内容特别是在对现场工作部分的规范并没有深奥的学问,但是一旦将cGMP规范落实到真正工作的过程和细节中去,就会发现执行起来就没有那么简单了。cGMP的主要目的是为了保证稳定的产品质量,药品质量就是cGMP的核心,而实现这一目标的过程(或理解为现场)是重要的。
举个例子,欧洲某家药厂要将一种市场发展潜力原料药打入美国市场,便向美国FDA提交认证产品。之前,在原料合成过程中反应罐两个温度表中的一个存在精度偏差,操作工人虽然经过处理和请示,但是没有在生产的批记录上详细记录。产品生产出来后,质量检查人员在做色谱分析时只对已知杂质进行了检查,没有发现问题,就出具了质量合格的检查报告。FDA官员在检查时发现了温度计精度不符合要求,但是在生产批记录里没有找到相应记录,在核对质量检查报告时发现没有按规程要求的时间进行色谱分析。所有这些违反cGMP的行为都不能逃过审查人员的法眼,这个药终也没能进入美国市场。FDA认定它没有执行cGMP法则,会损害美国消费者健康。
如果按照cGMP的要求,出现精度偏差后应该安排作进一步的调查,包括对温度偏离精度后可能出现的结果进行检查,同时还应该对偏离工艺描述的地方加以记 录。药品的所有检查只是针对已知杂质和已知不良物质的检查,对于未知的有害成分或无关成分是无法通过现有方法检查出来的。
我们在评价一种药品的质量优劣,常常把药物经过质量检验认定是否合格的标准,或者依据产品的效果、外观为判断依据。然而,在cGMP中,质量的概念是贯穿整个生产过程中的一种行为规范。一个质量完全合格的药品未必是符合cGMP要求的,因为它的过程存在有出现偏差的可能,如果不是在一个对全过程有严格的规范要求的话,潜在的危险是不能被质量报告所发现的。这也就是我之前说的,为什么cGMP执行起来没有那么简单的原因了。
应该说,我国药企GMP改造是比较顺利的。如果实施(cGMP),还是会有难题的。“细节”和“过程的真实性”应该是我们在执行cGMP难的两个方面。我国现行的GMP规范是世界卫生组织针对发展中制定的,从硬件上讲,中国企业只要是通过了,与cGMP对硬件的要求差距并不是很远。但是,cGMP强调的是过程的真实性,还有认证后的日常执行。要实施一个高标准的、完善的GMP,真正的挑战不在于认证,而是在于认证以后的日常控制。美国FDA的现场检查就是对细节和对实施过程的“挑剔”,因为他们遵循的原则是保证患者的健康不受潜在危险的损害。
大部分企业对cGMP的实质性理解还有偏差,我们需要一定的时间来为企业灌输cGMP的核心思想,这一点,也将是我们成功实施cGMP的关键所在。
具体来说,要达到这个规范,我们现在的差距在哪里:
其实说差距,主要就是观念的调整与适应。实施cGMP目的在于使那些问题药品在进入市场之前被发现。这其中,消费者的健康不会受到损害是幸运的,但从药品制造商的角度来看,这样的结果是不幸的,因为产品在不符合cGMP规范下生产,使得制造商蒙受了巨大的经济损失。如此看来,执行cGMP是要付出代价的,中国制药企业承受这个代价是需要一个过程,需要一段时间来转变观念。我国企业在技术改造、硬件提升上舍得投入人力、物力和资金,但是却不忍心看到生产出的合格药品由于过程不规范而被打入冷宫,这样的损失是制造商一时无法接受的。其实是时候需要我们重新定义“合格”这个概念了,执行cGMP就是一个契机。
路在脚下延伸,每前进一步都距离真理近一步,只要坚持追赶的脚步,相信中国cGMP之路也就不远了。
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